Nature 424, 957 - 961 (21 August 2003); doi:10.1038/nature01813



Artemisinins target the SERCA of Plasmodium falciparum

U. ECKSTEIN-LUDWIG1, R. J. WEBB1, I. D. A. VAN GOETHEM2, J. M. EAST2, A. G. LEE2, M. KIMURA3, P. M. O'NEILL4, P. G. BRAY5, S. A. WARD5 & S. KRISHNA1

1 Department of Cellular and Molecular Medicine, St George's Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southampton, Southampton SO16 7PX, UK
3 Radioisotope Centre, Osaka City University Medical School, Asahi-machi 1-4-3, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan
4 Department of Chemistry, The Robert Robinson Laboratories, University of Liverpool, Liverpool L69 7ZD, UK
5 Molecular and Biochemical Parasitology Group, Liverpool School of Tropical Medicine, Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, UK


Correspondence and requests for materials should be addressed to S.K. (s.krishna@sghms.ac.uk).


Artemisinins are extracted from sweet wormwood (Artemisia annua) and are the most potent antimalarials available, rapidly killing all asexual stages of Plasmodium falciparum. Artemisinins are sesquiterpene lactones widely used to treat multidrug-resistant malaria, a disease that annually claims 1 million lives. Despite extensive clinical and laboratory experience their molecular target is not yet identified. Activated artemisinins form adducts with a variety of biological macromolecules, including haem, translationally controlled tumour protein (TCTP) and other higher-molecular-weight proteins. Here we show that artemisinins, but not quinine or chloroquine, inhibit the SERCA orthologue (PfATP6) of Plasmodium falciparum in Xenopus oocytes with similar potency to thapsigargin (another sesquiterpene lactone and highly specific SERCA inhibitor). As predicted, thapsigargin also antagonizes the parasiticidal activity of artemisinin. Desoxyartemisinin lacks an endoperoxide bridge and is ineffective both as an inhibitor of PfATP6 and as an antimalarial. Chelation of iron by desferrioxamine abrogates the antiparasitic activity of artemisinins and correspondingly attenuates inhibition of PfATP6. Imaging of parasites with BODIPY-thapsigargin labels the cytosolic compartment and is competed by artemisinin. Fluorescent artemisinin labels parasites similarly and irreversibly in an Fe2+-dependent manner. These data provide compelling evidence that artemisinins act by inhibiting PfATP6 outside the food vacuole after activation by iron.

CHINA 22/8/2003 0:11
SCIENZA RISCOPRE RIMEDIO CONTRO MALARIA DA MEDICINA TRADIZIONALE
General, Brief


Potrebbe nascondersi in un'erba cinese il rimedio più efficace per curare la malaria, una delle malattie endemiche più diffuse nel mondo che causa ogni anno un milione di morti e infetta, attraverso la puntura di una zanzara, centinaia di milioni di persone. Un team di ricercatori del St. George Hospital Medical School di Londra guidati dal dottor Sanjeev Khrisna hanno spiegato scientificamente come una particolare erba usata nella medicina tradizionale cinese combatte il plasmodio, il parassita che provoca la malaria compromettendo le cellule sanguigne. Il nome latino della pianta è "Artemisia annua' ed è usata in Cina da molti secoli per combattere "le febbri'. La si trova indicata in un importante trattato medico taoista dell'anno 340 d.c. e di nuovo citata per i suoi benefici effetti in manuali medici del 1500. Nel 1972 gli scienziati cinesi riscoprirono il rimedio e trasformarono l'estratto della pianta in un medicinale, pur non avendo completamente chiarito le ragioni dell'efficacia. Oggi lo studio britannico, pubblicato questa settimana sulla rivista scientifica "Nature', fa luce sui meccanismi del principio attivo della pianta officinale. Da prima si pensava che essa, somministrata come tisana, interagisse con le molecole di ferro nel sangue producendo radicali liberi contro il plasmodio. Ma Sanjeev ha invece scoperto che la "Artemisia annua' blocca l'azione di un enzima metabolico, chiamato PfATP6, indispensabile per il metabolismo del calcio nel parassita, senza il quale non può sopravvivere. Ulteriori ricerche potranno aiutare a capire meglio il "metabolismo' del plasmodio ed il ruolo dell'enzima arrivando a mettere a punto nuovi farmaci per sostituire quelli attualmente utilizzati, come la clorochina e la sulfadoxinapirimetamina, e che hanno già dato luogo a fenomeni di resistenza e adattamento da parte del plasmodio.